Cathepsin D i rokowanie w raku piersi

Identyfikacja dokładniejszych predyktorów nawrotu lub przeżycia u pacjentów z rakiem piersi może poprawić wybór terapii i prowadzić dalsze badania podstawowych pytań biologicznych dotyczących takich nowotworów. W 1979 r. Westley i Rochefort po raz pierwszy opisali glikoproteinę o masie 52 kD, której wydzielanie do pożywki hodowlanej przez zależne od hormonów linie komórek ludzkiego raka sutka zostało specjalnie zwiększone przez estrogeny i zahamowane przez antyestrogeny1. Stwierdzono również, że jest wytwarzana konstytutywnie w niektórych hormonach. niezależne linie komórkowe raka sutka. Po oczyszczeniu, białko o masie 52 kD zidentyfikowano jako prekursor kwasowej proteazy katepsyny D do lizosomu.
W normalnych komórkach tylko niewielka ilość katepsyny D jest wydzielana jako prekursor 52-kD; większość świeżo zsyntetyzowanego białka jest kierowana do lizosomów, gdzie jest przetwarzana proteolitycznie do pośredniej postaci 48-kd o pojedynczym łańcuchu enzymu i dojrzałej, stabilnej postaci dwułańcuchowej 34- i 14-kd2. Ponadto do jego wszechobecnej roli w lizosomach, wykazano dwie aktywności biologiczne wydzielanego prekursora in vitro: ma działanie mitogenne na komórki MCF-7 zubożone w estrogen, co sugeruje, że jest mitogenem regulowanym przez estrogeny i kwaśnym działaniem proteolitycznym na różnych podłożach, w tym na proteoglikanach i błonach podstawnych. Zarówno aktywność promująca wzrost, jak i pozakomórkowa aktywność proteolityczna sugerują, że katepsyna D może mieć znaczenie prognostyczne w raku sutka. Istotnie, przy zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych stwierdzono, że poziom katepsyny D jest podwyższony zarówno w łagodnej, jak i złośliwej proliferacyjnej mastopatii przewodowej, podczas gdy były one bardzo niskie lub nieistotne w normalnych spoczynkowych gruczołach sutkowych iw hiperplazji zraziowej.3 W raku piersi cytosolic Poziomy 52-kd katepsyny D były skorelowane ze stanem receptorów estrogenu, ale nie z innymi znanymi czynnikami rokowniczymi.4 Nieopublikowane badania dyskutowane przez Rochefort i wsp. [5] sugerowały potencjalną wartość prognostyczną katepsyny D.
Aby w pełni ocenić kliniczne znaczenie katepsyny D w raku piersi, wykorzystaliśmy półilościową metodę Western blot do pomiaru dojrzałej postaci enzymu (łańcucha ciężkiego 34-kd) w kohorcie 397 kobiet z pierwotnymi nowotworami i skorelowaliśmy te wyniki z innymi ustalonymi czynnikami prognostycznymi, nawrotem guza i przeżyciem pacjenta. Odkryliśmy, że katepsyna D jest potencjalnie ważnym czynnikiem rokowniczym dla wczesnego nawrotu i śmierci w raku piersi z ujemnym rakiem, niezależnie od wielu innych zmiennych prognostycznych.
Metody
Pacjenci
W tym badaniu oceniano próbki nowotworowe od 397 pacjentów z pierwotnymi guzami piersi (198 węzłów dodatnich i 199 węzłów ujemnych). Próbki zostały pobrane z puli zamrożonych osobników pierwotnie przesłanych do naszego laboratorium w celu analizy receptorów estrogenu, które rozpoczęły się ponad 15 lat temu przez klinicznych współpracowników w całym kraju. Pacjenci byli obserwowani w kierunku nawrotu choroby i przeżycia, jak to opisano w innym miejscu.6 Mediana czasu obserwacji klinicznej wynosiła 56 miesięcy u pacjentów z guzem z dodatnim węzłem chłonnym i 64 miesięcy u pacjentów z rakiem bez węzłów chłonnych. Skomputeryzowana baza danych zawierająca stale aktualizowane informacje kliniczne na temat każdego pacjenta, wraz ze stanem receptora, stanem węzłowym, ploidią, liczbą dodatnich węzłów, wielkością guza pierwotnego, wiekiem pacjenta i stadium choroby w momencie rozpoznania , był dostępny do analiz statystycznych
[patrz też: floxal krople, zhemolizowana krew, zakrzepica zatoki jamistej ]