Cathepsin D i rokowanie w raku piersi ad 6

W analizach wieloczynnikowych poziom katepsyny D był najważniejszą zmienną do przewidywania całkowitego przeżycia; w przypadku wysokiego stężenia w porównaniu z niskim poziomem, względne ryzyko zgonu wyniosło 3,9 (przedział ufności 95%, 2,1-3,3, P <0,0001) (tabela 3). Status receptora progesteronu był drugim najważniejszym czynnikiem; w przypadku ujemnego w porównaniu ze stanem dodatnim, względne ryzyko zgonu wyniosło 2,1 (przedział ufności 95%, od 1,1 do 4,0; P = 0,02). Wysokie poziomy katepsyny D zidentyfikowały podgrupy o gorszym przeżyciu wśród pacjentów z zarówno dodatnim jak i ujemnym stanem receptora progesteronu (Fig. 5B). Zarówno w przypadku przeżycia bez choroby, jak i całkowitego przeżycia, wyniki wielowymiarowe były podobne, gdy katepsyna D została wprowadzona jako zmienna ciągła (log10 katepsyna D, dane nie przedstawione).
Dyskusja
Proteazy są szczególnie interesujące w badaniach nad rakiem, ponieważ sugerowano, że mogą one odgrywać rolę w procesie przerzutowym.21 Procathepsyna D działa jako autokrynny mitogen na komórkach raka sutka i może być aktywowana w kwaśnym pH w celu degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej, 22 sugerując rola w pośredniczeniu w działaniu estrogenów na wzrost i inwazję guza. Poziom ekspresji katepsyny D cytosolowej 52 k korelowano ze stanem receptora estrogenu w raku piersi 4, ale jej bezpośrednie znaczenie kliniczne prognostyczne nie zostało ustalone.
Katepsyna D jest powszechnie wyrażaną proteazą lizosomalną. We wszystkich zbadanych dotychczas typach komórek syntetyzuje się go jako glikoproteinę 52-kd zmodyfikowaną mannozo-6-fosforanem. Ta przejściowa glikoproteina pośrednia jest transportowana z aparatu Golgiego przez receptory kierujące lizosomem.23 Po przeniesieniu do lizosomu katepsyna D jest przetwarzana do postaci dwułańcuchowej (34 i 14 kd), która jest stabilna i kumuluje się. Nadekspresja genu może spowodować przeciążenie szlaku docelowego lizosomu, powodując konstytutywne wydzielanie prokatotysyny D. 52-kd. Gdy wydzielanie postaci 52-kD jest zwiększone, wzrasta także poziom lizosomalnej postaci 34-kd, 24 podczas gdy wewnątrzkomórkowa 52-kd prokatepsyna D jest tylko przejściowym biosyntetycznym produktem pośrednim. Zatem wysokie poziomy białka 34 kD mogą wskazywać na nadekspresję i wydzielanie prekursora 52 kDa, który występuje w liniach komórkowych zarówno linii komórkowej raka sutka, jak i receptora estrogenu.
Mierzyliśmy poziom katepsyny D w kohorcie 397 pacjentów z pierwotnym rakiem piersi (198 węzłów-dodatnich i 199 guzów-ujemnych nowotworów). Nieco wyższe poziomy dojrzałej 34-kd katepsyny D (jedyna forma zmierzona) stwierdzono w guzach piersi, które miały przerzuty do węzłów chłonnych. Może to sugerować, że katepsyna D jest ważna dla złośliwego potencjału przerzutowego komórek raka sutka, ale wartości katepsyny D nie pozwoliły przewidzieć wyniku klinicznego u tych pacjentów z chorobą węzłową. Przyczyna tego jest obecnie niejasna.
U pacjentów z chorobą z ujemnym węzłem chłonnym, ci z wyższymi poziomami katepsyny D mieli statystycznie krótsze przeżycie wolne od choroby i całkowite niż ci z niższymi poziomami białka, niezależnie od innych czynników prognostycznych. Porównując poziomy katepsyny D z innymi ustalonymi markerami rokowania, stwierdziliśmy wyższy poziom katepsyny D w guzach aneuploidalnych (P = 0,005), podczas gdy wartości katepsyny D nie były związane ze stanem receptora estrogenu, stanem receptora progesteronu, rozmiarem guza ani wiek pacjenta
[przypisy: przetoka ślinowa, nitkowiec ludzki, bezmocz ]